La insuficiencia de la GH en el adulto es, con frecuencia, una alteración adquirida en la edad adulta; sin embargo, aproximadamente el 20% de los casos son diagnosticados durante la infancia. Los agentes etiológicos más frecuentes son, como se ha visto, los tumores, los traumatismos craneoencefálicos, las enfermedades granulomatosas en el área hipotálamo-hipofisaria, la cirugía craneal y la radioterapia. Con frecuencia son procesos orgánicos que condicionan insuficiencia hormonal múltiple, a diferencia de lo que ocurre en la infancia, en la que la causa más frecuente cursa con déficit aislado de la GH.
En el adulto, las manifestaciones del déficit de secreción de GH son principalmente sobre el metabolismo, y cursan con disminución de la masa magra y del agua total, asociada al aumento de la masa grasa de predominio en el área abdominal14,15.
Los principales síntomas y signos de la enfermedad se muestra en la tabla 1. Estudios complementarios de los pacientes con insuficiencia de la GH muestran: disminución de la actividad fibrinolítica, aumento de la resistencia a la insulina, aumento de los valores circulantes de la proteína C reactiva y de la interleucina 6, así como anomalías del perfil lipídico caracterizadas por un aumento del colesterol total y del ligado a lipoproteínas de baja densidad, asociado con disminución del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad, lo que condiciona un elevado riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. También se observa disminución de la densidad mineral ósea16.
¿QUÉ PACIENTES SON SUSCEPTIBLES DE LA PRÁCTICA DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS?
Se deben practicar pruebas diagnósticas, para demostrar la existencia de insuficiencia de la GH, a los pacientes con enfermedad hipotálamo-hipofisaria, historia de radiación craneal o a aquéllos diagnosticados de DGH en la infancia. En los pacientes con enfermedad orgánica del área hipotálamo-hipofisaria, la probabilidad de padecer insuficiencia de la GH aumenta con la coexistencia de otros defectos hormonales de la función antehipofisaria.
Los pacientes con microadenomas hipofisarios no precisan pruebas diagnósticas, salvo que padezcan otros déficit hormonales asociados17.
Los pacientes diagnosticados de DGH en la infancia deben ser revaluados en la edad adulta antes de continuar con el tratamiento. En la actualidad, se aceptan unánimemente los beneficios del tratamiento sustitutivo con GH en pacientes con insuficiencia grave. En aquellos que presentan insuficiencia parcial de GH es difícil poder determinar si se trata de un déficit auténtico o de variaciones condicionadas por variables fisiológicas. Por otra parte, el beneficio del tratamiento en estos casos no se ha demostrado.
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO DEL DÉFICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO
El diagnóstico bioquímico presenta dificultades, como se ha visto por las diferencias en la secreción endógena de GH, que se asocia con variables fisiológicas como la edad, el sexo, el grado de adiposidad, la ingesta de alimentos, el estatus nutricional y la actividad física.
La aceptación de los criterios diagnósticos vigentes no ha sido simplemente el resultado de aplicar los mismos métodos que los empleados en pediatría para pacientes con trastornos del crecimiento, sino más bien de la evaluación de cada una de las pruebas en los pacientes adultos. Los resultados han mostrado que la mayoría de pruebas de estímulo de la secreción de la GH empleadas en la infancia, como el ejercicio, la arginina, la L-dopa, la clonidina y el glucagón, tienen una escasa capacidad para estimular la secreción de la GH en el adulto, por lo que se hace difícil su reproducibilidad y la estandarización adecuada de los puntos de corte que diferencien la normalidad de lo patológico.
Se ha estudiado el valor diagnóstico de la concentración integrada de GH en muestras tomadas cada 20 min durante 24 h o durante las horas de la noche. En ambos casos, los valores medios de la GH son significativamente mayores en el grupo de control en comparación con el de pacientes con hipopituitarismo conocido. Si embargo, cuando se ha evaluado a los pacientes individualmente, existe un notable solapamiento entre los valores de los pacientes y el correspondiente a los controles sanos. Los resultados son similares tanto si la concentración de GH se mide con RIA como si se hace con ELISA18.
También se ha estudiado la posible utilidad de la determinación de la excreción de la GH en orina de 24 h. El resultado es similar a lo acontecido con la concentración integrada, y los valores medios son claramente superiores en los controles en comparación con el grupo de los pacientes con hipopituitarismo, pero el análisis individual de los valores muestra un amplio solapamiento entre ambos grupos de sujetos. El grado de solapamiento aumenta cuando se fracciona la muestra de pacientes en función de la edad; así, a más edad, más solapamiento19.
El elevado grado de solapamiento de valores de la GH (tanto en suero como en orina) entre los pacientes con hipopituitarismo y las personas sanas demuestra el poco valor diagnóstico de las citadas pruebas.
MEDIDAS INDIRECTAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
Son parámetros que reflejan la concentración de GH durante más o menos tiempo. Los más estudiados han sido el IGF-I y la proteína transportadora de IGF tipo 3 (IGFBP-3), ampliamente utilizadas en pediatría en el estudio de los niños con talla baja. Como sabemos, a diferencia de los valores séricos de la GH, los de IGF-I e IGFBP-3 son estables a lo largo del día; por ello, los pacientes no necesitan estar en ayunas en el momento de la toma de la muestra para el análisis. No obstante, los resultados de los estudios en adultos han mostrado un valor diagnóstico limitado. La IGFBP-3 prácticamente no tiene valor diagnóstico, ni aventaja lo más mínimo a la determinación de la IGF-I. Hoffman et al20 demostraron que un alto porcentaje de pacientes con déficit de GH demostrado por hipoglucemia insulínica tenía valores de IGF-1 dentro de la normalidad. Sin embargo, un valor bajo de IGF-I en un paciente con peso estable y que no padeciera situaciones catabólicas era fuertemente sugestivo de DGH. En la práctica, se considera que un paciente con valores de IGF-1 < 84 µ g/l y 3 o más déficit de hormonas antehipofisarias asociadas padece DGHa21.
PRUEBAS DE ESTÍMULO DE LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO
Por todo lo descrito, en la actualidad, el diagnóstico de DGHa se basa en las pruebas de estímulo. En la tabla 2 se exponen las condiciones que, a nuestro juicio, debe cumplir la prueba de estímulo de la GH "ideal"22.
En la actualidad, la prueba recomendada por la mayoría de expertos es la hipoglucemia inducida por la administración de insulina (ITT). La condición esencial es que, tras la administración de insulina, se produzca un descenso de los valores de la glucemia < 45 mg/dl. La realización de la prueba requiere unidades con experiencia así como la presencia de un facultativo durante toda la prueba. Por otra parte, la ITT está contraindicada en pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o epilepsia. Tampoco hay que olvidar que la ITT tiene una pobre reproducibilidad en personas sanas23 y que hay menos experiencia con la ITT en personas mayores de 60 años.
El valor de corte para considerar una prueba positiva (ITT) en adultos es un pico de GH tras el estímulo < 3 µ g/l, medido con un IRMA con estándar 88/624 (1 mg = 3 U)24.
Los pacientes adultos con enfermedad hipotálamo-hipofisaria con 1 o más déficit asociados de hormonas antehipofisarias requieren únicamente una prueba de estímulo para establecer el diagnóstico de DGH. Para determinar el diagnóstico del déficit aislado de GH se recomienda la realización de, al menos, 2 pruebas de estímulo de las validadas en adultos.
Dadas las incomodidades y las contraindicaciones de la ITT, es necesario disponer de otras pruebas opcionales. De las pruebas que se pueden considerar nuevas, GHRH + arginina ha mostrado un alto valor diagnóstico. La prueba se realiza inyectando 0,5 g/kg de arginina por vía intravenosa durante 30 min, seguido de un bolo también intravenoso de GHRH 1 µ g/kg, y tomas de sangre para determinar la concentración de la GH cada 30 min desde 0 hasta 120 min. Como efecto secundario sólo se observa rubefacción facial inmediatamente después de la inyección de GHRH. Esta prueba ha demostrado tener una alta capacidad para diferenciar a las personas adultas sanas de las deficitarias en GH, con una sensibilidad y una especificidad del 100 y el 95,8%, respectivamente. Se considera una prueba positiva si el pico de GH tras el estímulo es < 9 µ g/l25. En un estudio reciente en que se comparaban 6 pruebas de las utilizadas para el diagnóstico de DGHa, únicamente la GHRH + arginina tenía un rendimiento similar al de la ITT26. Sin embargo, esta prueba está influida notablemente por el grado de adiposidad27.
Otra de las pruebas que ha demostrado un gran valor diagnóstico es la prueba combinada GHRH + GHRP-6. La prueba consiste en administrar un bolo intravenoso de GHRH (1 µ g/kg) seguido de otro de GHRP-6 (1 µ g/kg), con toma de muestras cada 30 min desde 30 hasta 120 min. El GHRP-6 es un hexapéptido artificial, y es el más potente estímulo conocido de la secreción de GH28. Actúa estimulando tanto la hipófisis como el hipotálamo. Un pico de GH tras el estímulo de < 10 µ g/l establece el diagnóstico de DGHa con una sensibilidad y una especificidad del 100%. Asimismo, una respuesta > = 20 µ g/l define una respuesta normal con las mismas sensibilidad y especificidad que los anteriores29. Las respuestas entre ambas cifras se consideran resultados inciertos y se requieren otras pruebas para establecer el diagnóstico. En esta prueba, y a diferencia de todas las otras pruebas de estímulo, la respuesta de la GH no está influida por la edad o el estatus gonadal, y sólo levemente por los grados extremos de adiposidad (obesidad mórbida)30. De acuerdo con los requerimientos enunciados en la tabla 2 para la prueba ideal, ésta prácticamente cumple todos los criterios. Los únicos problemas consisten en la dificultad para disponer del hexapéptido y su coste, problemas que están en vías de solución. Dada las bondades de la prueba y que hemos participado en su estandarización y puesta en marcha, en nuestro servicio se utiliza habitualmente como prueba de primera línea, incluso con preferencia a la ITT.
Por último, es importante recordar que las pruebas diagnósticas del DGHa deben realizarse únicamente en pacientes con alta probabilidad de padecer la enfermedad, ya que, de acuerdo con el teorema de Bayes, la sensibilidad y la especificidad de una prueba diagnóstica depende directamente de la prevalencia de la enfermedad. Así, la ITT tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 97%, con un valor predictivo positivo del 99% y negativo del 100% en el grupo de pacientes con enfermedad hipotálamo-hipofisaria, donde el DGHa tiene una prevalencia del 80%. Si el estudio se realizara en la población general, donde la prevalencia de DGHa es del 0,02%, el valor predictivo positivo de la ITT sería del 0,6%. Esto es, el valor diagnóstico de una prueba depende de la probabilidad previa de padecer la enfermedad (fig. 1).
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