CAUSAS HIPERTENSIÓN REFRACTARIA A TRATAMIENTO.

http://www.revistanefrologia.com/modules.php?name=articulos&idarticulo=10188&idlangart=ES Mecanismos y causas de HTA secundaria Entre los mecanismos que contribuyen al desarrollo de HTA refractaria, cabe destacar la expansión de volumen, secundaria a la excesiva ingesta de sal, y la retención de sodio debida a enfermedad renal crónica o al uso inadecuado de diuréticos11. La elevada ingesta de sal también contribuye al desarrollo de HTA refractaria al tratamiento. En una serie de pacientes remitidos a un centro de referencia por dicho motivo, la media de ingesta de sal, valorada a través de la excreción de Na en orina de 24 horas, fue de 10 g al día12. Es bien conocido que la obesidad se asocia a formas más graves de hipertensión arterial y a la necesidad de un incremento en el número de fármacos antihipertensivos para lograr un adecuado control de la HTA. Los mecanismos no son bien conocidos, pudiendo estar involucrados la alteración en la excreción de sodio, y la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina. También se ha observado una asociación entre resistencia a la insulina e HTA refractaria13-14. Por lo que respecta al alcohol, la ingesta de niveles elevados de alcohol, superiores a 60 g al día puede suponer una causa de HTA refractaria. Un estudio llevado a cabo en nuestro país, puso de manifiesto que el cese de la ingesta de alcohol, en individuos que lo ingerían previamente de forma importante, supuso una reducción de los niveles de PA sistólica y diastólica durante 24 horas de 7,2 y 6,6 mmHg15. La relación entre HTA y enfermedad renal crónica es bidireccional, pues la HTA puede facilitar la aparición y progresión de la enfermedad renal crónica, y ésta a su vez es una causa de aparición o empeoramiento de los niveles de PA, probablemente por el aumento de retención de sodio y la expansión de volumen consiguiente con liberación de sustancias vasoconstrictoras, como la angiotensina II y la noradrenalina16. De hecho, a medida que avanza el grado de insuficiencia renal, se hace más difícil conseguir el control de la presión arterial, especialmente el control de la PA sistólica17. Esto explica que entre los paciente hipertensos visitados por nefrólogos, la HTA resistente constituyan hasta el 50% de los casos18. Marín et al19 han confirmado el bajo grado de control de la HTA en pacientes con enfermedad renal crónica. La insuficiencia renal parenquimatosa, cuyas principales causas son la diabetes mellitus y la propia hipertensión arterial, constituyen con frecuencia una causa de HTA refractaria. Los efectos de estos fármacos sobre la presión arterial y su control pueden ser muy variables, siendo poco significativos en algunos sujetos, mientras que otros pueden presentar elevaciones importantes de la PA. En la tabla 1 podemos ver los fármacos que pueden interferir con el control de la HTA, facilitando la aparición de HTA refractaria20. Debido a su uso amplio en la población general hay que resaltar especialmente el uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Un metanálisis ha mostrado que el incremento medio es de 5 mmHg21. Por otra parte los AINEs pueden amortiguar el efecto antihipertensivo de muchos antihipertensivos como los diuréticos, IECAs, ARAII y betabloqueantes, sin olvidar la posibilidad de que su administración conjunta a algunos de estos fármacos incrementa la posibilidad de producir un empeoramiento de la función renal. En la tabla 2 se pueden observar las causas de HTA secundaria que pueden manifestarse como HTA refractaria, por lo que en estos casos puede ser coste efectivo el despistaje de las mismas22-24, si previamente se confirma que son sujetos con HTA refractaria verdadera, mediante la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA)25, como será tratado posteriormente. De éstas vamos a desarrollar a continuación dos de ellas, que son las que se asocian con mayor frecuencia a HTA refractaria y que están ampliamente contempladas en la literatura de los últimos años: el hiperaldosteronismo primario y el síndrome de apnea del sueño. Hiperaldosteronismo primario e HTA refractaria: El hiperaldosteronismo primario engloba diversos procesos que se caracterizan por un incremento crónico en la secreción de aldosterona de forma autónoma (parcial o totalmente) de su regulación por el sistema renina-angiotensina. Es un síndrome que presenta diversas etiologías y que puede manifestarse de formas diferentes, desde elevaciones ligeras de la PA, con o sin hipopotasemia, hasta casos de HTA refractaria. En la actualidad existe discrepancia sobre su prevalencia, desde la clásica (< 1%) hasta algunas series que la observan aproximadamente en el 10%, debido a la selección de los casos en consultas especializadas de HTA en pacientes en los cuales se solicita a menudo la determinación de la actividad de renina plasmática y aldosterona26-27. La prevalencia de hiperaldosteronismo primario es más elevada en las formas más graves de HTA. Mosso et al27 observaron una prevalencia del 1,9% en sujetos con HTA grado 1, del 8% en los hipertensos grado 2 y del 13,2% en los hipertensos grado 3. Otras series han encontrado hiperaldosteronismo primario en el 20% de los casos28. Una dificultad añadida en el proceso diagnóstico de este síndrome en los sujetos con hipertensión refractaria, es el no poder hacer un estudio sin fármacos antihipertensivos. Es bien conocido el efecto que los distintos antihipertensivos pueden tener en las determinaciones de aldosterona y de actividad de renina plasmática. Mulatero et al29 en un estudio publicado hace seis años, llevado a cabo en 230 pacientes con hipertensión arterial y sospecha de hiperaldosteronismo primario, observaron que los alfabloqueantes, podrían ser utilizados en los casos en que no se puede suspender la mediación antihipertensiva (prácticamente la totalidad de los sujetos con HTA refractaria); un calcioantagonista no dihidropiridínico (el amlodipino) dio lugar a un pequeño porcentaje de falsos negativos, por lo que también podría ser utilizado si es estrictamente necesario para el control de la presión arterial, mientras que los betabloqueante dan lugar a un incremento en la tasa de falsos positivos. Por lo que respecta a los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARAII), en este estudio el irbesartan se asoció a una elevada tasa de falsos negativos. HTA resistente y síndrome de apnea del sueño. Los trastornos respiratorios del sueño, cuya variante extrema sería el síndrome de la apnea del sueño, se caracterizan por episodios intermitentes, parciales o completos de obstrucción de las vías respiratorias superiores, que interrumpen la ventilación normal y la arquitectura del sueño, y que se asocia típicamente con los fenómenos del ronquido nocturno y la y somnolencia diurna30. En la práctica clínica este síndrome debe ser sospechado en pacientes que son obesos, hipertensos, roncadores habituales y con somnolencia diurna. Se define por un índice apnea-hipopnea (número total de apneas e hipopneas por hora de sueño) de 5 o más en asociación con excesiva somnolencia diurna. Según estos criterios, tiene lugar en el 4% de los varones y en el 2% de las mujeres de 30-60 años de edad31,32. Los estudios epidemiológicos han mostrado una asociación significativa entre apnea del sueño obstructiva y la hipertensión arterial. Un estudio prospectivo reciente ha mostrado que este síndrome triplica el riesgo de desarrollar hipertensión arterial33. Por otro lado, la apnea obstructiva del sueño es un factor de riesgo independiente de hipertensión arterial no controlada34 y se asocia con frecuencia a HTA resistente35. Los mecanismos que producen la hipertensión aún no son bien conocidos, pero algunos autores han publicado el papel de la hiperactividad simpática36 o incluso el incremento en la secreción de aldosterona37. Los pacientes que padecen este síndrome presentan oscilaciones de los parámetros hemodinámicos durante la noche: la frecuencia cardiaca, la presión arterial y el gasto cardiaco varían constantemente debido a los eventos respiratorios repetidos y a los rápidos cambios en el estado de vigilia (microdespertares corticales). La PA que disminuye inicialmente al inicio de cada apnea, incrementa bruscamente al reiniciarse de nuevo la respiración, produciéndose unos picos de PA sistólica coincidiendo con el microdespertar de 15 a 80 mm Hg. El síndrome de apnea del sueño no solo eleva la PA, sino que incrementa de forma significativa el riesgo de eventos cardiovasculares38. Durante los mencionados episodios del microdespertar se han descrito episodios de angor, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, arritmias y trastornos de la conducción. Actualmente, el tratamiento más ampliamente aceptado es la utilización de la presión positiva continua de aire durante la noche (CP AP), que previene el colapso respiratorio durante el esfuerzo inspiratorio. A largo plazo se ha observado que la CPAP disminuye la actividad simpática y mejora el control de la PA39,40. No obstante, aún no se disponen de resultados basados en estudios prospectivos, controlados y aleatorizados que hayan mostrado que el tratamiento efectivo de este síndrome se traduzca en una mejoría de la morbilidad y mortalidad cardiovascular o cerebrovascular41,42. 4. Lesión de órganos diana y pronóstico. Diferencias entre la HTA refractaria verdadera y la HTA pseudorefractaria Una inadecuada reducción de la PA es probablemente la principal razón por la cual los sujetos con HTA no controlada presentan una mayor afectación de órganos diana y un incremento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular cardiaca y extracardíacas43-46 (Tabla 3). A su vez los sujetos con HTA refractaria presentan con elevada frecuencia otros factores de riesgo asociados47. Hasta un 30 % de sujetos con aparente HTA resistente presenta cifras controladas de PA cuando se determina mediante monitorización ambulatoria durante 24 horas (MAPA)47,48. Como es bien conocido los sujetos con cifras inferiores o bien controladas en la MAPA presentan una menor afectación de órganos diana así como un mejor pronóstico en relación a los sujetos con cifras de PA más elevadas durante la MAPA. Redón et al49 publicaron hace unos años un interesante estudio prospectivo de 86 sujetos con HTA esencial refractaria (PAD mayor de 100 mmHg a pesar de un régimen terapéutico con 3 o más fármacos antihipertensivos, uno de los cuales fuese diurético) en los que realizaron una MAPA y monitorizaron anualmente la afectación de órganos diana así como un registro de los eventos cardiovasculares. En este trabajo, los pacientes fueron divididos en terciles según los niveles medios de presión arterial diastólica durante la actividad, y mostraron que la incidencia de eventos cardiovasculares fue menor en el tercil inferior (2,2 por 100 pacientes /año) que en los pacientes del tercil medio (9,5 por 100 pacientes /año) o tercil superior (13,6 por 100 pacientes / año). El estar situado un paciente en el tercil superior representó un factor de riesgo independiente de aparición de eventos cardiovasculares, siendo el riesgo relativo de 6,20 (IC 95% 1,38-28,1); p< 0,02) (Figura 1). 5. Conducta a seguir ante un paciente con HTA refractaria En primer lugar se han de evaluar las situaciones descritas previamente necesarias para confirmar una HTA refractaria: El uso de al menos 3 fármacos antihipertensivos a dosis plenas, uno de los cuales ha de ser un diurético, y confirmar de forma razonable que existe un buen cumplimiento terapéutico. Deben descartarse algunas causas que contribuyen a ello, como son la elevada ingesta de sal o de alcohol, o la toma de fármacos que dificultan el control de las HTA. Deben asimismo descartarse los casos de HTA secundaria, pues se manifiestan clínicamente sin signos o síntomas típicos, pero sí en forma de HTA refractaria. Por último debe evaluarse la presencia de lesiones de órganos diana y de otros factores de riesgo asociados. Una vez confirmado el diagnóstico clínico de HTA refractaria, se debe llevar a cabo una monitorización ambulatoria de la PA (MAPA), para detectar al aproximadamente 30% de sujetos con HTA seudorefractaria o HTA refractaria clínica aislada. Como hemos mencionado anteriormente estos sujetos presentan menor lesión de órganos diana y mejor pronóstico que los sujetos con HTA refractaria verdadera. En la figura 2 se presenta un esquema práctico para el abordaje diagnóstico y terapéutico de la HTA refractaria, adaptado a partir de la propuesta recientemente publicada por la American Heart Association4. Como propone este grupo, deben ser remitidos al especialista aquellos casos con diagnóstico o sospecha de HTA secundaria, así como los sujetos con HTA refractaria verdadera que continúan con PA no controlada después de 6 meses de seguimiento. 6. Tratamiento de la HTA refractaria En primer lugar hay que recordar la importancia de modificar favorablemente los cambios en el estilo de vida que contribuyen a la resistencia de la HTA al tratamiento, como son la obesidad, y la elevada ingesta de sal y alcohol. Para conseguir un adecuado control de la PA hemos de recurrir a la prescripción de 3, 4 o más agentes antihipertensivos, combinados de una forma racional tal como marcan las directrices 2007 de las Sociedades Europeas de Hipertensión y de Cardiología2 y el Documento de Consenso Español 2008 firmado por diversas sociedades científicas4. Como ya hemos mencionado estos pacientes tienen con frecuencia lesión de órganos diana o procesos clínicos asociados, que nos inclinarán inicialmente por unas u otras familias de antihipertensivos1-3, pero con frecuencia vamos a precisar la mayoría de ellos, pues por definición todos los hipertensos refractarios reciben al menos 3 fármacos antihipertensivos, uno de ellos diurético. Es bien conocido que los sujetos con HTA refractaria suelen tener una inapropiada expansión de volumen. El diurético más utilizado suele ser la hidroclorotiacida, a dosis de 25 mg al día, excepto en aquellos sujetos con una insuficiencia renal crónica avanzada (filtrado glomerular estimado < 30 ml/min) en los que se precisa un diurético de asa4,7. Un interesante estudio en el que se comparó la hidroclorotiacida, a dosis de 50 mg con clortalidona 25 mg /día, se observó que esta ultima ofreció un mejor control de la PA durante 24 horas50. No obstante, hemos de recordar que, en nuestro país, la mayoría de asociaciones fijas incluyen la hidroclorotiacida y no la clortalidona. Una vez confirmado que se trata de verdaderos hipertensos refractarios van a precisar un cuarto fármaco. En un paciente tratado por ejemplo con una tripleta clásica: diurético, IECA o ARAII y calcioantagonista, se podrá añadir un alfabloqueante, o bien un betabloqueante (siempre que el calcioantagonista utilizado sea de la familia de los dihidropiridínicos). No obstante, es difícil estandarizar la prescripción en un mismo sujeto de 3-4 fármacos antihipertensivos, por lo que el plan terapéutico ha ser individualizado, en función de las características de cada uno de ellos: historia de efectos adversos, patología concomitante como la diabetes mellitus o la enfermedad renal crónica, e incluso los aspectos económicos de cada paciente4. Un aspecto interesante a tener en cuenta es la posible existencia en el contexto de HTA refractaria de un hiperaldosteronismo primario (anteriormente comentado) o bien de un perfil de renina baja51-53. En un estudio reciente, retrospectivo, Douma et al54, en el que estudiaron 1.616 pacientes con HTA refractaria, encontraron que 338 (20,9%) tenían un cociente aldosterona/ actividad de renina plasmática (ARP) elevado (> 65,16) y una elevación de la concentración de aldosterona (> 416 pmol/l). En este mismo estudio, se confirmó el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario en 182 casos (11,8%). Por otra parte, Pimenta et al55 observaron en un estudio de 251 pacientes con HTA refractaria, que a igual PA clínica, los sujetos con niveles elevados de aldosterona presentaban mayores niveles de PA durante la MAPA. En la misma línea de dichos hallazgos, algunos estudios han observado una mejora en el control de pacientes con HTA resistente, mediante la utilización de espironolactona a dosis bajas. Ouzan et al56 en un pequeño estudio de 25 pacientes con HTA refractaria, y sin insuficiencia renal, observó que al añadir espironolactona se consiguió un control de la presión arterial (PA < 140/90 mm Hg), tras 1 mes de tratamiento en 23 de ellos. A los 3 meses de tratamiento, el número de antihipertensivos se había reducido desde 3,1+0,2 a 2,1+0,2; p< 0,02). Resultados similares han sido observados por otros autores57, con importante reducción adicional de la PA (Figura 3). La espironolactona no está exenta de efectos secundarios, por lo que es preciso monitorizar la función renal y los niveles de potasio sérico, y utilizarlo dosis bajas de 25-50 mg/día, si es bien tolerado. Recientemente, Chapman et al58 han evaluado una serie amplia de 1.411 participantes en el estudio ASCOT, que recibieron espironolactona como cuarto fármaco antihipertensivo, por persistencia de HTA no controlada (PA media después de 3 fármacos antihipertensivos de 156,9/85,3 mm Hg). La media de dosis de espironolactona fue de 25 mg (rango intercuartil: 25-50 mg), observándose una reducción de la PA de 21,9/9,5 mmHg (IC 95%: 20,8 a 23,0/9,0 a 10,1 mmHg; p< 0,001). Por otra parte la aparición de eplerenona, un nuevo antagonista de la aldosterona, con menor número de efectos secundarios59, puede sin duda ayudarnos al control de estos hipertensos refractarios, respetando igualmente su contraindicación en hipertensos con alteración de la función renal o con niveles previos elevados de potasio sérico, y precisando igualmente la monitorización de la función renal y del nivel de electrolitos séricos. Hay que recordar que el riesgo de hiperkaliemia cuando se prescriben antialdosterónicos es mayor en sujetos ancianos, en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal crónica, y en sujetos que toman IECAs, ARAII o AINES3. Es frecuente que los hipertensos refractarios presenten un patrón non-dipper en la MAPA, por lo que debería indicarse una parte de la medicación en horario nocturno60. Para finalizar, no olvidar la importancia de determinar las distintas causas de HTA refractaria o seudorefractaria, analizadas a lo largo de este capítulo, y la necesidad de controlar los frecuentes factores de riesgo asociados a la HTA en estos sujetos, pues la mayoría de ellos son hipertensos de elevado riesgo cardiovascular. PUNTOS CLAVE • La HTA refractaria a 3 ó más fármacos antihipertensivos (uno de ellos diurético) a dosis plenas, es una situación común, no solo en unidades especializadas de HTA, sino también en atención primaria. • Antes de etiquetar a un sujeto de HTA refractaria se debe confirmar de forma razonable que existe un buen cumplimiento, y se han de evaluar aquellas características de estilo de vida que ayudan al desarrollo de HTA refractaria como son la obesidad, y la elevada ingesta de sal y alcohol, o la toma de fármacos que interfieren el control de la HTA. • Aproximadamente un 30% de los sujetos con HTA refractaria clínica confirmada, presentan un buen control de la PA durante la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA), por lo que esta técnica debe llevarse a cabo en todos los sujetos con HTA refractaria. • Los sujetos con HTA refractaria verdadera (confirmada por MAPA) presentan una elevada prevalencia de afectación de órganos diana y de otros factores de riesgo asociados, por lo que el riesgo cardiovascular es elevado. • El pronóstico de la HTA refractaria está estrechamente correlacionado con las cifras de PA que se consiguen con tratamiento a lo largo del seguimiento, especialmente con las medidas mediante la MAPA. • El tratamiento con más de 3 fármacos antihipertensivo ha de ser individualizado, en función de las características generales o patología concomitante del sujeto a tratar. • La utilización de los antialdosterónicos (espironolactona) en sujetos con HTA refractaria produce una importante reducción adicional de la PA, independiente de que presenten un hiperaldosteronismo primario. Por ello debe estimularse su uso en esta situación, respetando las precauciones y recordando que la hiperkaliemia es más frecuente en sujetos con insuficiencia renal, diabetes mellitus, ancianos o ingesta de AINES.

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Curr Hypertens Rep 2007;9:98-108.[Pubmed] ** Reconoce el exceso de aldosterona como un mecanismo muy importante en HTA resistente. Y que su bloqueo constituye una de los punto importantes para el control. 54. Douma S, Petidis K, Doumas M, Papaefthimiou P, Triantafyllou A, Kartali N et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism I resistant hypertension. A retrospective observational study. Lancet 2008;371: 1921-26[Pubmed] 55. Pimenta E, Gaddam K, Pratt-Ubunama MN , Nishizaka MK, Cofield SS, Oparil S et al. Aldosterone excess and resistance to 24-h blood pressure control. J Hypertens 2007;25:2131-37[Pubmed] 56. Ouzan J, Pérault C, Lincoff AM , Carré E, Mertes M. The role of spironolactone in the treatment of patients with refractory hypertension. Am J Hypertens 2002;15:333-9[Pubmed] 57. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens 2003;16:925-30[Pubmed] 58. 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HIPERTENSION ARTERIAL RESISTENTE

Documento de la American Heart Association para las investigaciones sobre hipertensión arterial. Dres. David A. Calhoun, Daniel Jones, Stephen Textor, David C. Goff, Timothy P. Murphy y otros. Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Hypertension. 2008;51:000-000

La hipertensión resistente (HR) es un problema clínico común en los consultorios de atención primaria y especializados, caracterizada por cifras superiores a las esperadas a pesar del uso simultáneo de 3 antihipertensivos de diferentes clases, siendo uno de ellos un diurético. Su prevalencia se desconoce, pero los estudios clínicos indican que no es rara; se calcula un porcentaje aproximado del 20 al 30% de los participantes estudiados. Los factores de riesgo más importantes para la falta de control de la hipertensión son la mayor edad y la obesidad por lo que su incidencia aumenta a medida que la población envejece y adquiere más peso corporal. La hipertensión descontrolada no es sinónimo de HR. La primera incluye a los pacientes que siguen hipertensos por mal cumplimiento del tratamiento o un régimen terapéutico inadecuado. Este estudio aún no se ha realizado pero los estudios recientes sobre la evolución de la hipertensión ofrecen como alternativa que los medicamentos sean entregados sin cargo, el control del cumplimiento sea muy estrecho y se titulen las dosis siguiendo un protocolo preestablecido. Pronóstico El pronóstico de la HR se desconoce, pero es indudable que el riesgo cardiovascular aumenta cuando el paciente tiene antecedentes de hipertensión grave de larga data complicada con otros factores de riesgo cardiovascular, como la obesidad, la apnea del sueño, la diabetes y la nefropatía crónica. Características de los pacientes La falta de control de la hipertensión se observa mayormente en la presión sistólica. En el estudio Framingham, el 90% de los pacientes hipertensos tratados habían normalizado su presión diastólica pero solo el 49% había alcanzado la presión sistólica esperada (< 140 mm Hg.). Comparados con los pacientes más jóvenes, solo el 60% de los pacientes de mayor edad habían normalizado la presión sistólica y el 40% la presión diastólica. En el mencionado estudio, el principal predictor de la falta de control de la presión arterial fue la edad más avanzada, ya que menos de la cuarta parte de los participantes mayores de 75 años alcanzaron cifras sistólicas adecuadas, comparados con los participantes de 60 años o menos. Otros predictores importantes de la falta de control de la presión arterial fueron la hipertrofia ventricular izquierda y la obesidad (índice de masa corporal > 30). Otros predictores de necesidad de medicaciones múltiples incluyeron la diabetes mellitas y la residencia en el sudeste de los Estados Unidos. Los participantes afroamericanos tienen más resistencia al tratamiento. Genética y farmacogenética Como la HR representa un fenotipo extremo, se podría decir que los factores genéticos pueden representar un papel más importante en la población general hipertensa. Se ha comprobado que las variantes genéticas ß y g de los canales de sodio epiteliales prevalecen en los pacientes con HR. Las variantes genéticas se asociaron con un aumento de la excreción urinaria de potasio en relación a los niveles de renina plasmática pero no a la aldosterona del plasma basal o la actividad de la renina plasmática. La enzima CYP3A5 (11ß hidroxisteroid deshidrogenasa tipo 2) representa un papel importante en el metabolismo del cortisol y la corticosterona, particularmente en el riñón. En un estudio pequeño, se ha relacionado a un alelo particular de esa enzima con una hipertensión sistólica más elevada en pacientes afroamericanos normotensos y con la hipertensión más resistente al tratamiento. La identificación de las influencias genéticas sobre la resistencia a las medicaciones disponibles en la actualidad permitirá desarrollar nuevos enfoques terapéuticos. Es necesario excluir la seudorresistencia, incluyendo la falta de control secundario de la presión arterial por mal cumplimiento de la medicación (el 40% de los pacientes de los consultorios generales recién diagnosticados como hipertensos continúa hipertenso durante el primer año de tratamiento) o la hipertensión de guardapolvo blanco (hipertensión persistente en el consultorio y no fuera de él), como así fallas técnicas en el registro de presión arterial. Los pacientes con HR sobre la base de un fenómeno de “guardapolvo blanco” manifiestan menos daño de órgano blanco y presentan menos riesgo cardiovascular comparados con aquellos pacientes con hipertensión persistente durante el monitoreo ambulatorio. La HR casi siempre tiene una etiología multifactorial. El buen resultado del tratamiento depende de la identificación y la modificación del estilo de vida que contribuyen a la resistencia de la hipertensión; del diagnóstico y tratamiento apropiado de las causas secundarias de la hipertensión y del uso de combinaciones farmacológicas. La falta de control de la presión arterial es diferente cuando se trata de HR, ya que se denomina resistencia cuando ha fallado un régimen antihipertensivo llevado a cabo correctamente. Características de los pacientes con hipertensión resistente Mayor edad Hipertensión arterial basal Obesidad Excesiva ingesta de sal con la dieta Enfermedad renal crónica Diabetes Hipertrofia ventricular izquierda Raza negra Sexo femenino Residencia en el sudeste de Estados Unidos La ingesta excesiva de sodio contribuye al desarrollo de HR por aumento de la presión y disminución de la sensibilidad a la acción de los antihipertensivos. El análisis de pacientes atendidos en un centro especializado por HR comprobó que ingerían un promedio de 10 g de sal por día, calculado por la excreción urinaria de sodio en 24 horas. Se ha comprobado que la ingesta de alcohol se asocia con mayor riesgo de hipertensión, como así de HR. En un grupo pequeño de pacientes, un estudio prospectivo demostró que la cesación de la ingesta de alcohol redujo la presión sistólica ambulatoria de 24 horas en 7,2 mm Hg y de 6,6 mm Hg, la presión diastólica, al mismo tiempo que la prevalencia de hipertensión descendió del 42 al 12%. Causas farmacológicas Los efectos medicamentosos pueden ser muy personales ya que la mayoría de las personas manifiestan efectos escasos o nulos, mientras que otras pueden experimentar elevaciones importantes de la presión arterial. Medicamentos que interfieren con el control de la presión arterial • Analgésicos narcóticos • Antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluyendo la aspirina • Inhibidores selectivos de la COX-2 • Simpaticomiméticos (descongestivos, cocaína, adelgazantes) • Estimulantes (metilfenidato, dexmetilfenidato, dextroamfetamina, anfetamina, metamfetamina, modafinil) • Alcohol • Anticonceptivos orales • Ciclosporina • Eritropoyetina • Licorice natural (planta asiática) • Compuestos herbarios (efedra o ma huang) Los más importantes son los analgésicos narcóticos, los AINE, la aspirina y el acetaminofeno. Aunque los AINE tienen poco efecto sobre la presión arterial, hay individuos muy susceptibles en los que se observa gran retención de líquido, aumento de la presión arterial y, en ocasiones, nefropatía aguda. Se cree que estos efectos se deben a la producción renal de prostaglandinas (en especial E2 e I2) con la consecuente retención de sodio. Los ancianos, los diabéticos y los pacientes con nefropatía crónica tienen mayor riesgo de manifestar estos efectos adversos. Los glucocorticoides, como la prednisona, también causan hipertensión por la retención de sodio y agua (en menor medida lo hacen los mineralocorticoides como la dexametasona y la betametasona). Licorice es un ingrediente natural presente en los productos del tabaco que puede aumentar la presión arterial por supresión del metabolismo del cortisol, lo que estimula los receptores de mineralocorticoides. Causas secundarias Las causan de hipertensión secundaria más comunes son: • Apnea obstructiva del sueño • Enfermedad renal parenquimatosa • Aldosteronismo primario • Estenosis de la arteria renal Las causas menos comunes son: • Feocromocitoma • Enfermedad de Cushing • Hiperparatiroidismo • Coartación de aorta • Tumor intracraneano Apnea obstructiva del sueño La apnea no tratada induce hipertensión arterial. Es particularmente común en pacientes con HR. En un estudio de 41 pacientes consecutivos, el 83% tenía diagnóstico de apnea del sueño, de mayor prevalencia y gravedad entre los varones. Como mecanismo, se ha postulado que la hipoxemia intermitente, con aumento de la resistencia de la vía aérea superior o sin ella, aumenta la actividad simpática, la que a su vez aumenta el gasto cardíaco, la resistencia periférica y la retención de líquidos. También se ha asociado con el aumento de los radicales de oxígeno libres y la consiguiente reducción de la biodisponibildad de ácido nítrico. Aldosteronismo primario Estudios recientes indican que es una causa de hipertensión más común de lo que se pensaba (13% vs. el porcetaje anterior del 6,1%). En estos pacientes, raramente el potasio está elevado, indicando que la hipokalemia es una manifestación tardía del trastorno, precedida por hipertensión. Un estudio inglés comprobó que el aldosteronismo primario es común (20%) en los pacientes con HR, tanto de origen afroamericano como de raza blanca. En un estudio realizados en Seattle, Washington, y otro en Oslo, Noruega, el 17% y el 23% de los hipertensos tenía hipertensión resistente, respectivamente. Como en la población hipertensa general, tampoco en la HR se ha identificado el estímulo del exceso de aldosterona. Algunos invocan al sistema renina-angiotensina-aldosterona y otros a la liberación de secretagogos que estimulan la liberación de aldosterona, independientemente de la angiotensina-II. Aunque la relación causa efecto no ha sido confirmada, estos estudios indican que la mayor prevalencia de aldosteronismo primario puede estar relacionada con la creciente incidencia de obesidad. Feocromocitoma El feocromocitoma representa una fracción pequeña (0,1 a 0,6% de los hipertensos de una población general ambulatoria) pero importante de causas secundarias de HR. Pero se desconoce la prevalencia exacta como causa de HR. Tanto la hipertensión sostenida como la variabilidad de la presión arterial están relacionadas con el nivel de secreción de noradrenalina. A pesar de haber mejorado las técnicas diagnósticas, todavía transcurre un período promedio de 3 años entre los síntomas iniciales y el diagnóstico final. Dicho diagnóstico debe sospecharse ante un paciente hipertenso con cefaleas, palpitaciones y sudoración que se presentan de manera episódica, con una especificidad diagnóstico del 90%. La mejor prueba diagnóstica es la determinación de metanefrinas libres en el plasma (normetanefrina y metanefrina), con un sensiblidad del 99% y una especificidad del 89%. Síndrome de Cushing Aunque el mecanismo principal de este síndrome es la hiperestimulación de los receptores de mineralocorticoides no selectivos al cortisol, también intervienen la apnea del sueño y el síndrome de resistencia a la insulina. Dada la hiperreactividad de los receptores al cortisol, los antihipertensivos de uso habitual en la hipertensión primaria (bloqueantes del sistema renina-angiotensina, antagonistas de los canales de calcio, bloqueantes adrenérgicos, diuréticos) pueden perder efectividad. La extirpación quirúrgica de los tumores secretores de ACTH o cortisol disminuye efectivamente la presión arterial. El fármaco antihipertensivo más efectivo en el síndrome de Cushing es un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, como la espironolactona o la eplerenona. Nefropatía parenquimatosa La enfermedad renal crónica es al mismo tiempo una causa y una complicación de la hipertensión mal controlada. Aproximadamente el 75% de esta población recibe tratamiento antihipertensivo pero suelen lograrse niveles de presión inferiores a 130/85 mm Hg (en un estudio, solo alcanzó estas cifras el 15% de los tratados con 3 antihipertensivos diferentes). Estenosis de la arteria renal Más del 20% de los pacientes hipertensos sometidos a cateterización cardíaca presentan estenosis renal uni o bilateral con un grado de obstrucción mayor al 70%. Sin embargo, no se sabe cuál es el papel de estas lesiones como causantes de hipertensión. Los estudios sobre HR al tratamiento suelen revelar una elevada prevalencia de enfermedad renovascular no diagnosticada previamente, en particular en pacientes mayores. Las primeras series indicaban que el 12,7% de los pacientes  mayores de 50 años derivados a centros especializados tenían una causa de hipertensión secundaria, siendo la más común la renovascular (35%). La experiencia con el tratamiento quirúrgico y de revascularización endovascular indica que algunos pacientes con enfermedad renovascular mejoran la presión arterial luego de la corrección de la estenosis renal, pero otros estudios clínicos aleatorizados no han mostrado beneficios convincentes en cuanto a la mejoría de la función renal o la presión arterial. Diabetes La diabetes y la hipertensión están comúnmente asociadas, en particular en pacientes con hipertensión de difícil control, dependiendo del grado de resistencia a la insulina, por su efecto sobre la actividad simpática, la proliferación de las células del músculo liso y el aumento de la retención de sodio. Evaluación La evaluación de los pacientes con HR está dirigida a identificar su causa. Ante todo hay que confirmar si el paciente cumple el tratamiento y si los registros de presión arterial son correctos, para excluir la seudorresistencia. En general, cuando la etiología es la obesidad, el consumo excesivo de sodio, la apnea obstructiva del sueño y la nefropatía crónica, el tratamiento es multifactorial. La presencia de retinopatía, nefropatía crónica e hipertrofia ventricular izquierda son signos de mal control de la hipertensión. Historia clínica En ella deben consignarse la duración, la gravedad y la progresión de la hipertensión, la adherencia al tratamiento, la respuesta a medicaciones previas y sus efectos adversos, la medicación actual (incluyendo hierbas y medicamentos de venta libre), y los síntomas de las causas posibles de hipertensión secundaria. Se debe indagar sobre la posible apnea del sueño y antecedentes de aterosclerosis periférica o coronaria, por su relación con la estenosis de la arteria renal. La hipertensión lábil y los episodios de cefaleas, palpitaciones y sudoración hacen sospechar el feocromocitoma.  Mediante el examen físico se pueden descubrir signos relacionados con las complicaciones de la hipertensión arterial y las causas secundarias antes mencionadas. Para descartar la “hipertensión de guardapolvo blanco” es útil el monitoreo ambulatorio de la presión arterial durante 24 horas. También hay que asegurarse que los registros de presión se hacen con aparatos validados y se cumplen las recomendaciones sobre las condiciones en que debe tomarse la presión arterial. Se debe sospechar que el guardapolvo blanco tienen un efecto importante cuando la hipertensión en el consultorio es mayor que fuera de él; en pacientes con tratamiento excesivo, en particular síntomas ortostáticos, y en pacientes con hipertensión en el consultorio de larga data pero sin signos de daño de órgano blanco. Si se confirma un efecto de guardapolvo blanco importante, el ajuste del tratamiento debe hacerse teniendo en cuenta los registros fuera del consultorio.  Evaluación bioquímica Debe incluir un perfil metabólico, ionograma, análisis de orina, determinación matinal de aldosterona y renina plasmática o actividad de renina plasmática (para descartar el aldosteronismo primario), y de metanefrinas para investigar el feocromocitoma, en pacientes en quienes se sospecha ese diagnóstico.   Imágenes no invasivas Quedan reservadas para pacientes con un nivel elevado de sospecha (jóvenes, particularmente mujeres, o ancianos con riesgo elevado de aterosclerosis). El tipo de imagen depende de cada institución. Los pacientes con nefropatía crónica que no pueden recibir un medio de contraste pueden ser estudiados mediante la  angiografía por tomografía computarizada (TC). Cuando las imágenes no invasivas son negativas no está recomendado el arteriograma renal. Dado que la TC tiene poca especificidad, no está indicada para detectar adenomas suprarrenales cuando no hay confirmación química de tumores con actividad hormonal. Recomendaciones terapéuticas La HR tiene casi siempre una etiología multifactorial. El tratamiento está destinado a modificar los factores provenientes del estilo de vida (pérdida de peso, ejercicios regulares, ingestión de fibras, dieta hipograsa e hiposódica y moderada ingesta de alcohol); es necesario diagnosticar y tratar adecuadamente las causas secundarias de hipertensión y usar regímenes terapéuticos combinados. Si se identifican efectos adversos de los medicamentos, éstos deben ser suspendidos o su dosis disminuida. También se debe tratar la apnea del sueño cuando está presente. Lograr el cumplimiento máximo El cumplimiento decae en relación inversa con el número de comprimidos que el paciente debe tomar, la mayor complejidad de la dosificación y el costo del medicamento. Es necesario simplificar el tratamiento al máximo, con el uso de medicamentos de acción prolongada. La mayor frecuencia de la visita médica y de los registros domiciliarios de presión arterial favorece la adherencia. El tratamiento multidisciplinario, el registro de las cifras tensionales en un diario y la colaboración de los familiares también favorecen el cumplimiento del paciente. Recomendaciones no farmacológicas • Pérdida de peso • Restricción de la sal de la dieta • Ingesta de alcohol moderada • Aumento de la actividad física • Dieta hipograsa con mayor contenido de fibras • Tratamiento de las causas de hipertensión secundarias • Tratamiento de la apnea del sueño • Tratamiento de la estenosis de la arteria renal Tratamiento farmacológico • Suspensión de los medicamentos que interfieren con la medicación antihipertensiva. • Diuréticos. Luego de medir el gasto cardíaco, la resistencia vascular y el volumen intravascular, investigadores de la Clínica Mayo comprobaron que con frecuencia los pacientes derivados al especialista por HR tenían expansión de volumen oculta responsable de la resistencia al tratamiento. Los diuréticos son esenciales para el máximo control de la hipertensión arterial. En general, las tiazidas de acción prolongada son las más efectivas. Otro estudio demostró que 25 mg de clortalidona logró mayor reducción de la presión arterial durante las 24 horas que 50 mg de hidroclorotiazida. La furosemida es de acción más corta y requiere ser administradas 2 veces por día. • Tratamiento combinado (2 agentes o más de diferentes clases). • Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides. Tanto 25 mg de espironolactona como 10 mg de amilorida disminuyeron la presión arterial pero el efecto de la amilorida fue algo mayor (se asoció con un importante aumento de la actividad de renina plasmática). Ambos agentes son seguros y bien tolerados. El principal efecto adverso de la espironolactona es la ginecomastia, especialmente en los hombres. A veces se presenta hipokalemia. Dosificación Un estudio reciente sobre el control ambulatorio de la presión arterial mostró que los pacientes que tomaban al menos una dosis al acostarse tenían mejor control de la presión durante las 24 horas, particularmente, disminución de las presiones sistólica y diastólica durante la noche. Esto último puede ser importante ya que los últimos estudios indican que las presiones nocturnas son los mejores predictores de riesgo cardiovascular, comparadas con los valores diurnos. Es posible que la administración 2 veces por día de los medicamentos sin acción diurética mejore el control de la presión en los pacientes con HR. Sin embargo, este beneficio potencial podría enfrentarse con la reducción de la adhesión que surgiría por el uso de regímenes farmacológicos menos convenientes y potencialmente más caros. Especialista en hipertensión Los estudios clínicos muestran que los pacientes con HR se benefician con la atención especializada. Cuando se sospecha que la resistencia se debe a una hipertensión de causa secundaria, la derivación es una necesidad. Aunque también merecen ser derivados los pacientes que no controlan bien su presión luego de 6 meses de tratamiento, aun sin sospecha de causa secundaria. Hipertensión resistente controlada Con la definición actual de HR, los pacientes cuya presión arterial está controlada pero que utilizan 4 o más medicamentos, deben ser considerados resistentes al tratamiento. Estos pacientes tienen mayor riesgo de presentar causas reversibles y/o secundarias de hipertensión y pueden beneficiarse con el diagnóstico correcto. Necesidad de nuevas investigaciones Como subgrupo específico, los pacientes con HR no han sido suficientemente estudiados. Los estudios se ven limitados por el riesgo cardiovascular que tienen estos pacientes, lo cual limita la suspensión segura de los medicamentos y el tipo y duración de las intervenciones experimentales que pueden utilizarse para explorar las etiologías. Las comorbilidades como la diabetes, la nefropatía crónica, la apnea del sueño y la aterosclerosis también limitan las investigaciones clínicas. También se hace difícil el enrolamiento de pacientes que acepten las intervenciones. Otra limitación es poder conformar un grupo multicéntrico especializado. Por último, expresan los autores, aun entre los pacientes con HR, existen subgrupos de pacientes con diferentes etiologías lo que hace difícil su comparación Se requieren más conocimientos para identificar y tratar mejor a los pacientes con HR ya que hasta el momento la prevalencia, los mecanismos y el pronóstico de la HR solo son supuestos. También se necesitan medios seguros para evaluar la adecuación del tratamiento diurético. Mientras que muchos estudios indican que la resistencia al tratamiento suele estar relacionada con la expansión de volumen refractaria, hay poca información objetiva para adecuar el tratamiento diurético, incluyendo el uso alternativo y la dosificación de diferentes tipos de diuréticos